Příběh filmu vychází ze skutečných událostí a vypráví o masovém vrahovi, který po několik desetiletí děsil obyvatele San Francisca a zavaloval úřady čtyř soudních okrsků svými šiframi a dopisy. Dopadení Zodiaca se pro skupinu čtyř policistů stalo posedlostí, která z nich udělala tvory naprosto nepodobné sobě samým. Jejich životy byly kvůli nekonečnému přívalu dalších a dalších stop naprosto v troskách. Zodiac vypráví o řádění šílence, který nebyl nikdy dopaden a který držel celý národ v osidlech strachu. Počet mrtvých, kteří byli usmrceni jeho rukou už asi nikdy nezjistíme. Jedno je však jisté: mezi jeho oběti patří i ti, kteří přežili...